Cryptococcal Meningitis in an Immunocompetent Patient

Abstract

Turkish Abstract

Introduction

Kriptokokoz, Cryptococcus neoformans adlı kapsüllü bir mayanın etken olduğu enfeksiyondur. Kuşlardan başta güvercin olmak üzere kanarya ve papağan gibi kuşların dışkıları ile kontamine olan toprak en önemli enfeksiyon kaynağıdır. Etken mikroorganizma çoğunlukla solunum yoluyla alınmakta ve akciğerlerden hematojen yolla vücuda yayılmaktadır. Asemptomatik kolonizasyondan farklı organ tutulumlarının olduğu çeşitli klinik tablolarla karşımıza çıkabilmekte ve dünya genelinde yaygın dağılım göstermektedir¹. Enfeksiyon; organ transplantasyonu, kanser, kortikosteroid tedavisi gibi immünsupresif durumlarda daha çok görülür. Son yıllarda edinsel immün yetmezlik sendromu (AİDS) tanılı hastalarda, kriptokok menenjitinin ölüm nedenlerinin başında olduğu saptanmıştır². Bağışıklık durumu normal olanlarda ise nadiren görülmektedir³. En sık akciğer ve santral sinir sistemini tutmaktadır. Santral sinir sistemi tutulumuna bağlı olarak baş ağrısı, bilinç değişikliği, kafa içi basınç artışı, farklı nörolojik semptomlarla seyreden menenjit kliniği yapmaktadır¹. Bu çalışmada daha önce bilinen herhangi bir immünsupresif durumu olmayan, ilk yatış sonrası kısa süreli steroid tedavisi alan, taburculuk sonrası genel durum bozukluğu nedeniyle tekrar başvuran ve kriptokok menenjiti tanısı alan bir hasta sunulmuştur.

Case Report

Elli sekiz yaşında kadın hasta, son iki aydır olan baş ağrısı ve unutkanlık şikayeti ile nöroloji polikliniğine başvurdu. Özgeçmişinde diyabetes mellitus (DM) ve tiroid hastalığı vardı. Nörolojik ve diğer sistem muayeneleri doğaldı. Laboratuvar tetkiklerinde beyaz küre: 6500/uL, hemoglobin: 11,6 g/dL, trombosit: 323.000/uL, C-reaktif protein: 0,3 mg/dL, alanin aminotransferaz (ALT): 13 U/L, kreatinin: 0,6 mg/dL, eritrosit sedimentasyon oranı (ESR):13/saat idi.  Beyin manyetik rezonans (MRI) görüntülemesi periventriküler iskemik gliotik odak varlığı dışında normaldi. Hasta nöroloji servisine yatırıldı. Lomber ponksiyon (LP) yapıldı. Beyin omurilik sıvısında (BOS) 20 lökosit/mm3 görüldü. BOS/serum glukoz: 27/93 mg/dl, protein 153 mg/dl idi. Ayrıca BOS örneğinde Tbc PCR, ARB boyama, BOS ADA, BOS brusella aglütinasyon, menenjit paneli (S. pneumonia, E.coli k1, S. agalactia, C. neoformans, H.parechovirüs, Vzv, H.influenza, Enterovirüs, N.meningitidis,HHV-6, HSV-1, HSV-2, L. monositogenez)(BIOFIRE® FILMARRAY® Meningitis/Encephalitis (ME) Panel) gönderildi ve negatif  sonuçlandı. Ayrıca otoimmun, vaskülitik hastalıklar ve enfeksiyon hastalıklarına yönelik bakılan testler (Protein-S, Protein-C, lupus antikoagulan, anti-scl 70, anti-ssa, anti-sm, anti-ribozomal protein, anti-jo1, anti-sentromer, anti-sm/rnp, anti-dsDNA, serum ACE düzeyi, viral hepatit markerları, anti-HIV, homosistein, RF, C3, C4, brusella wright testi, salmonella gruber widal testi, TORCH paneli) bakıldı. Daha önce bilinen tiroid hastalığını destekleyen tiroglobulin (yüksek:200), TSH(düşük), T4(yüksek) değerleri dışında diğer parametrelerinde patolojik bir sonuç yoktu. Otoimmün ensefalit öntanısı ile pulse steroid (metilprednisolon 1 gr/gün) 5 gün boyunca verildi. Şikayetlerinde gerileme gözlenen hasta taburcu edildi. Dokuz gün sonra baş ağrısı şikayetinin tekrarlaması üzerine nöroloji kliniğine başvuran hastaya yeniden yatış verildi. Hastaya plazmaferez (5 seans) yapıldı. Ayrıca metilprednizolon başlandı (100mg/gün   dozunda başlanıp kademeli olarak azaltılarak 64mg/gün olacak şekilde devam edildi). Genel durumu düzelmeyen hastanın tedavisinin ikinci haftasında mevcut şikayetlerine ellerde titreme, baş dönmesi, denge bozukluğu eklendi. Nörolojik muayenesinde dismetri saptandı. Kliniğinde düzelme olmayan hastaya intravenöz immmunglobulin (IVIG) tedavisi 2gr/kg/ gün dozunda başlandı. Hastaya kontrastlı beyin MRI çekildi ve akut patolojik değişiklik izlenmedi. Tekrarlanan LP’de BOS direkt bakıda 25 lökosit/mm3, 5 eritrosit/mm3 görüldü. BOS biyokimyasında protein 121 mg/dl, BOS/serum glukoz: 5/136 mg/dL idi. BOS menenjit panelinde C. neoformans sonucunun pozitif olması nedeni ile hastaya amfoterisin-B 0,8 mg/kg/gün dozunda başlandı. LP tekrarlandı ve menenjit paneli sonucu tekrar C. neoformans pozitifliği olarak sonuçlandı. Yapılan iki farklı BOS kültüründe de C. neoformans üredi. Tedavinin 19.gününde kontrol LP yapıldı. Mikroskopide hücre görülmedi BOS biyokimyasında protein 64 mg/dl BOS/serum glikoz 13/158 mg/dl idi. BOS kültüründe üreme olmadı. Dirençli hipokalemi gelişmesi üzerine mevcut tablonun amfoterisin-B ilişkili olabileceği düşünülerek tedavisi flukanozol 1x600 mg yükleme 2x400 mg idame olarak revize edildi. Tedavi revizyonu sonrası hipokalemi düzeldi. Hastanın takibinin 7. gününde klinik bulgularında bozulma (ateş, solunum sıkıntısı, bilinç bulanıklığı başladı) olması üzerine yoğun bakım ünitesine (YBÜ) alındı. YBÜ takibinde santral venöz kateter çevresinde akıntı, kızarıklık olması ve ateş şikayeti olması üzerine kan kültürü ve katater kültürü alındı. Kültürlerinde Pseudomonas aeruginosa üredi. Kateter ilişkili enfeksiyon olarak değerlendirilerek tedaviye antibiyotik duyarlılık test sonucuna göre meropenem 3x2 gr dozunda eklendi.  Meropenem tedavisi 14 güne tamamlandı. Takibinde baş ağrısı geçti, baş dönmesi azaldı. Hastanın antifungal tedavisi 42 güne tamamlandıktan sonra oral flukonazol (200mg/gün) tedavisiyle taburcu edildi. 1.yılının sonunda yapılan kontrol LP normal olarak değerlendirildi ve tedavisi şifa ile sonlandı.

Discussion

Kriptokokoz, C. neoformans’a bağlı gelişen mortal seyreden fungal enfeksiyonlardandır. Dünyada kriptokokoza bağlı yıllık bir milyondan fazla olgu ve 650 000 ölüm meydana gelmektedir. Çevreden solunarak alınan ajan ilk hastalığını akciğerlerde yapmaktadır. Gelişen pulmoner lezyon kendiliğinden düzelebilir yada sessizce mantar kompleksinde kalır. Bağışıklığı baskılanan durum varlığında ise tekrar ortaya çıkmaktadır. Enfeksiyonun yayılımı sonucunda menenjit veya farklı organ tutulumları görülebilmektedir. Kriptokok menenjiti Avrupa’da nadiren görülmekle beraber Sahra altı Afrika’sında HIV enfeksiyonunun hızlı yayılımı sonucunda insidansının 100-4000/100 000 ve mortalitesinin %50-70 olduğu düşünülmektedir⁴. Ülkemizden yapılan bir çalışmada ise 1953-2003 yılları arasında tanı konan kriptokokkoz olguları incelenmiş ve %73.2 olguda santral sinir sistemi tutulumu görüldüğü, mortalitenin yüksek (%43.9) olduğu ve HIV tanılı olgularla 1995 yılından itibaren  karşılaşılmaya başlandığı ifade edilmiştir⁵.

 Kriptokok menenjiti klinik olarak; yüksek ateş, baş ağrısı, letarji, koma, kafa çifti paralizileri ve unutkanlık gibi subakut menenjit, meningoensefalite ait semptom ve bulgularla seyretmektedir⁶. Olgumuzun ilk başvuru şikayeti olan baş ağrısı ve unutkanlık kriptokok menenjitinde de görülebilen semptomlardandır. İmmunsupresif durum varlığında daha sık görülmekle beraber %30 olguda predispozan bir faktör olmadan hastalığın geliştiği bildirilmektedir⁶. Olgumuzda da kısa süreli steroid kullanımı dışında bilinen immunsupresif bir durumun olmaması, anti-HIV 1-2 testlerinin negatif oluşu predispozan faktör varlığının olmadığı durumlarda da bu hastalıkla karşılaşılabileceği hususunda dikkatli olunmalıdır.

Kriptokok menenjitte tanı, çini mürekkebi kullanılarak BOS’un direkt mikroskopik incelenmesi, BOS kültür, seroloji ve moleküler yöntemler ile konulmaktadır. Ayırıcı tanıda ilk olarak düşünülmesi gereken tüberküloz menenjittir. Bunun dışında sifiliz, bruselloz da araştırılmalıdır⁷. FilmArray menenjit/ensefalit paneli, Cryptococcus dahil menenjite neden olan 14 patojeni (bakteri, virüs ve mantar) saptayan bir multipleks PCR testidir.  Bu test 1 ml BOS’ta 100 Cryptococcus varlığında %96 oranında etkeni tesbit etmektedir ve testin özgüllüğü %100’dür⁸. Olgumuzda BOS’un çini mürekkebi ile direkt mikroskobik bakısında kapsülü boyanan maya hücreleri görülmüştür. Multiplex PCR ile C. neoformans saptanmış ve BOS kültüründe de aynı etken üretilmiştir. Olgumuzda ayırıcı tanıya yönelik yapılan bruselloz, tüberküloz ve sifiliz menenjitine ait testler negatif olarak saptanmıştır.

Başta Güneydoğu Anadolu Bölgesi olmak üzere ülkemizde hem hobi olarak hem de gübreleri için evlerin çatılarında güvercin yetiştiriciliği yaygın olarak yapılmaktadır. Çeşitli yayınlarda güvercin dışkısına uzun süreli maruziyetin kriptokokkal enfeksiyonlar açısından önemli bir risk oluşturduğu ifade edilmiştir⁹. Olgumuzun güvercin besiciliği öyküsü olmamakla birlikte özellikle güvercin besiciliğinin yoğun olarak yapıldığı ilimizde hastaların öyküsünde bu durumun sorgulanması kriptokok menenjiti için ipucu olabilmektedir.

HIV hastalığı olmayan kriptokok menenjit tanılı hastalarda tedavi olarak, 6-10 hafta boyunca flusitozinle veya tek başına amfoterisin-B kullanılması ya da iki hafta flusitozin ve amfoterisin-B indüksiyon tedavisi sonrası 8-10 hafta boyunca flukonazol (konsolidasyon tedavisi) idamesi şeklindedir. AIDS hastalarına flukonazol (200-800mg) veya itrakonazol ile hayat boyu idame tedavisi uygulanır. AIDS olmayan olgularda ise konsolidasyon tedavisi sonrası tedavi durdurulabilir ancak tedavi bırakıldıktan sonraki 3-6 ay içinde %26 hastada relaps izlendiği bildirilmiştir. Bu açıdan AIDS olmayan olgulara bir azol ile bir yıla dek uzayan konsolidasyon tedavisi önerilmektedir¹⁰. Flusitozin temin edilemediğinden olgumuza amfoterisin-B başlandı. Amfoterisin-B ile 14 günlük indüksiyon tedavisi sonrası BOS kültüründe üreme olmaması ve direkt mikroskopide maya görülmemesi ayrıca hipokalemi yan etkisi gelişmesi üzerine tedaviye flukonazol ile devam edilmiş ve toplam parenteral tedavi 6 haftaya tamamlanmıştır. Parenteral tedavi sonrası oral flukonazol ile taburcu edilen hastanın konsolidasyon tedavisi 1 yıla tamamlanmış ve tedavisinin 1.yılının sonunda yapılan kontrol LP normal olarak değerlendirilip, tedavisi şifa ile sonlanmıştır.

Sonuç

Kriptokok menenjiti nadiren görülmekle beraber yüksek morbidite ve mortalitesi nedeniyle önemli bir klinik durumdur. Özellikle immunsupresif bir durum varlığında daha sık görülmekle beraber herhangi bir risk faktörü olmaması durumunda da karşılaşılabilmektedir. Bu nedenle baş ağrısı, unutkanlık, bilinç değişikliği gibi şikayetlerle başvuran kronik menenjit   düşünülen hastalarda akılda tutulması gereken bir etken olduğu unutulmamalıdır.

Informed Consent

References

1. Yücel A. [Cryptococcus neoformans and the other yeast fungi]. Topçu-Willke A, Söyletir G, Doğanay M, editörler. İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyoloji. 1. Baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2002. p. 1809-17.
2. Sivrel-Arısoy A, Şahin Ş, Karabulut M, Eren-Topkaya A. Bağışıklık sistemi normal bir olguda hidrosefali ile seyreden kriptokok meninjiti. İnfeksiyon Dergisi (Turkish Journal of Infection) 2006; 20 (1): 65-68.
3. Mete B, Saltoğlu N, Vanli E, et al. Simultaneous cryptococcal and tuberculous meningitis in a patient with systemic lupus erythematosus. J Microbiol Immunol Infect 2013; pii: S1684-1182(13)00078-9. Pappas PG, Perfect JR, Cloud GA, et al. Cryptococcosis in human immunodeficiency virus-negative patients in the era of effective azole therapy. Clin Infect Dis 2001; 33: 690-8.
4. Karakoç ZÇ. [Epidemiology of invasive fungal infections]. Klimik Derg. 2019; 32(Suppl. 2): 118-23. Turkish
5. Kantarcıoğlu AS, Yücel A. Türkiye’de insan kriptokokkozunun epidemiyolojisi (1953-2003). Cerrahpaşa Tıp Derg. 2003; 34(2): 95-109.
6. Dismukes WE. Management of cryptococcosis. Clin Infect Dis 1993;17(Suppl 2): 507-12.
7. Perfect JR. Cryptococcus neoformans, pp: 2997-3012. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds), Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 2005, 6th ed. Churchill Livingstone, Philadelphia.
8. Rajasingham R, Wake RM , Beyene T, Katende A, Letang E , Boulware DR. Cryptococcal Meningitis Diagnostics and Screening in the Era of Point-of-Care Laboratory Testing. Journal of Clinical MicrobiologyVolume 2019; 57(1). https://doi.org/10.1128/JCM.01238-18.
9. Guo J, Zhou J, Zhang S et al. A case-control study of risk factors for HIV-negative children with cryptococcal meningitis in Shi Jiazhuang, China. BMC Infect Dis 2012; 12:376
10. Doluca Dereli M. [Cryptococcus neoformans ve diğer maya formunda mantarlar]. Topçu-Willke A, Söyletir G, Doğanay M, editörler. İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyoloji. 4. Baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2017. p. 2130-2141.